Genetic Alterations in the Aetiology of Depression
Translated title
Genetic alterations in the aetiology of depression
Author
Kristensen, Anne Flou
Term
4. term
Publication year
2013
Pages
54
Abstract
Omkring 3 % af danskerne lever med moderat til svær depression, og globalt rammer sygdommen over 100 millioner mennesker. De biologiske mekanismer bag depression er stadig dårligt forstået: Der er ikke fundet ét enkelt gen eller ét hjerneområde, der kan forklare tilstanden. I stedet ser sygdommen ud til at påvirke mange gener og neurale kredsløb. Symptomerne rækker ud over nedtrykthed og kan omfatte betydelig vægtændring, søvnløshed eller øget søvnbehov, træthed, følelser af værdiløshed eller overdreven skyld samt tilbagevendende tanker om død eller selvmord. Behandlingsudviklingen har været begrænset siden 1950’erne, hvor tricykliske antidepressiva og monoaminoxidase-hæmmere tilfældigt blev opdaget. Selvom bivirkningsprofilerne er forbedret, er behandlingen fortsat ikke optimal. Et bedre kendskab til de genetiske mekanismer er derfor nødvendigt for at finde nye strategier. I dette studie undersøger vi genaktivitet i to ofte anvendte dyremodeller for depression: kronisk mild stress (CMS) og moderlig adskillelse (MS). Vi analyserer 13 gener: fire underenheder i AP-1-komplekset (c-Jun, c-Fos, FosB og JunB), to nedstrøms mål for AP-1 (Galanin (Gal) og Neuropeptid Y (NPY)), den samlede ekspression af glukokortikoidreceptoren (GR) samt andelen, der indeholder exon 17, to plasticitetsrelaterede gener (Arc og Rims1α) og tre øvrige gener (CREB, DNMT3a og GAD1). AP-1 er et proteinkompleks, der styrer, hvordan gener tændes og slukkes, og GR er en receptor for stresshormoner. Alle de undersøgte gener relaterer til funktioner i hippocampus, en hjernestruktur, der bl.a. er vigtig for hukommelse og følelser. Genekspressionen blev målt i fem grupper af forsøgsdyr: en kontrolgruppe, en MS-anhedonisk gruppe, en CMS-anhedonisk gruppe, en MS/CMS-anhedonisk gruppe og en MS/CMS-resilient gruppe. Anhedoni betyder nedsat evne til at føle glæde; resilient betegner dyr, som ikke udviklede anhedoni under belastning. Vi undersøgte desuden DNA-metylering i promotorregionen for GR exon 17 ved hjælp af natrium-bisulfit-behandling og efterfølgende DNA-sekventering. Endelig påbegyndte vi en optimering af en Native Chromatin Immunoprecipitation (ChIP)-protokol. Resultaterne viser, at både CMS og MS påvirker ekspressionen af alle de undersøgte gener. Særligt interessant er, at c-Fos, FosB og JunB ændrede sig på lignende måder. CMS og MS havde desuden forskellige effekter på enkelte gener, hvilket antyder, at de genetiske ændringer kan være forskellige, selv om dyrene ligner hinanden adfærdsmæssigt ved anhedoni. I de kombinerede MS/CMS-forsøg var ekspressionen af alle gener undtagen c-Jun højere hos resiliente dyr end hos anhedoniske dyr, hvilket indikerer en anden genetisk respons hos de modstandsdygtige dyr.
About 3% of people in Denmark live with moderate to severe depression, and worldwide the number exceeds 100 million. The biology of depression remains poorly understood: no single gene or brain region explains the condition. Instead, many genes and neural circuits appear to be involved. Symptoms go beyond low mood and can include marked weight change, insomnia or hypersomnia, fatigue, feelings of worthlessness or excessive guilt, and recurrent thoughts of death or suicide. Few new treatments have emerged since the 1950s, when tricyclic antidepressants and monoamine oxidase inhibitors were discovered by chance. Although side-effect profiles have improved, current treatment remains suboptimal, underscoring the need to understand genetic mechanisms to find new strategies. In this study, we examine gene activity in two widely used animal models of depression: Chronic Mild Stress (CMS) and Maternal Separation (MS). We analyze 13 genes: four AP-1 complex subunits (c-Jun, c-Fos, FosB, and JunB), two AP-1 downstream targets (Galanin (Gal) and Neuropeptide Y (NPY)), overall expression of the glucocorticoid receptor (GR) and the fraction containing exon 17, two plasticity-related genes (Arc and Rims1α), and three additional genes (CREB, DNMT3a, and GAD1). AP-1 is a protein complex that controls gene activity, and GR is a receptor for stress hormones. All studied genes are linked to functions of the hippocampus, a brain structure important for memory and emotion. Gene expression was measured in five groups of laboratory animals: a control group; an MS anhedonic group; a CMS anhedonic group; an MS/CMS anhedonic group; and an MS/CMS resilient group. Anhedonia means a reduced ability to feel pleasure; resilient refers to animals that did not develop anhedonia under stress. We also assessed DNA methylation at the promoter region of GR exon 17 using sodium bisulfite treatment followed by DNA sequencing. Finally, we initiated optimization of a Native Chromatin Immunoprecipitation (ChIP) protocol. Our results show that both CMS and MS alter the expression of all the genes studied. Notably, c-Fos, FosB, and JunB showed similar patterns of change. CMS and MS also had distinct effects on some genes, suggesting different underlying genetic changes despite shared anhedonic behavior. In combined MS/CMS experiments, expression of all genes except c-Jun was higher in resilient animals than in anhedonic animals, indicating a different genetic response in animals that resist anhedonia.
[This abstract was generated with the help of AI]
Documents