A master thesis from Aalborg University
Genetisk udredning af patienter med ataksi: Outcome 2018-2022 og fremtidige perspektiver for forbedret diagnostik
[Genetic investigation of patients with ataxia: Outcome 2018-2022 and future perspectives for improved diagnostics]
Forfatter(e)
Semester
5. semester (speciale)
Uddannelse
Udgivelsesår
2024
Afleveret
2024-01-03
Antal sider
23 pages
Abstract
Baggrund: Arvelige former for ataksi, hereditær ataksi (HA), udviser en heterogen fæno- og genotype, hvilket kan vanskeliggøre genetisk udredning. Molekylærgenetisk skyldes HA hyppigst short tandem repeats (STR), single nucleotid variation (SNV) eller copy number variation (CNV). Trods genetisk screening med specifikke konventionelle og omfattende analyser (’Next Generation Sequencing’, NGS) forbliver en anseelig andel med mistænkt monogenetisk ætiologi uden påvist molekylærgenetisk diagnose. Nuværende teknikker er begrænset i detektering af STR og formodes derfor at underdiagnosticere HA. Metoder: Studiet er todelt. Del 1 var et retrospektiv single-center kohortestudie med 68 patienter henvist til Klinisk Genetisk Afdeling (KGA), Aalborg Universitetshospital (AAUH) for mistænkt HA (N=41) eller bærertilstand (N=19), i perioden 01-01-2018 - 31-12-2022. Der blev foretaget kvalitativ gennemgang af patientkarakteristika og vurdering af eventuelle tidligere genetiske analyser. Del 2 var et systematisk litteraturstudie af nuværende og nye molekylærgenetiske metoder med særligt fokus på STR. Disse metoder blev vurderet i forhold til muligheder og begrænsninger ved screening af HA. Resultater: Blandt patienter med ataksi forekom en divers fænotype og en diagnostic yield (DY) på 36,83% ved de anvendte genetiske metoder. Den mest udbredte screeningsstrategi var analyse af de hyppigste typer STR-HA med konventionelle metoder efterfulgt af targeteret NGS (TP). Whole Genome Sequencing (srWGS) blev efter introduktion i 2022 anvendt i stigende grad. Halvdelen af patienterne blev screenet uden påvisning af molekylærgenetisk diagnose, herunder fire med fortsat mistanke om monogenetisk STR-ætiologi, grundet positiv familieanamnese og symptomdebutalder <50 år. De nuværende metoder kan detektere de hyppigste typer STR-HA, de fleste SNV og CNV samt korte STR (<150 bp), men er utilstrækkelig til kvantificering af STR >150 bp. En ny metode til detektering af STR, Long-Read Sequencing (LRS), er under eksperimentel testning og kan kvantificere lange STR med højere præcision end srWGS, men der mangles klinisk evidens om metodens brugbarhed. Afdeling for Molekylær Diagnostik (AfMD), AAUH, tester på nuværende tidspunkt et targeteret repeat-panel (T-LRS). Konklusion: Dette studie finder, at der forekommer tidligere udredte udiagnosticerede patienter med HA, og at andelen af patienter med påvist monogenetisk ætiologi er i overensstemmelse med tidligere fund. Med LRS-analyse er der indikation for en diagnostisk merværdi ved screening af HA, men forbedret diagnostik med LRS af HA forudsætter 1) forbedret erkendelse af fænotypen, 2) mere viden om tilstandens genetiske basis samt 3) valide referencegenomer. Udvidelse af spektret af flere fænotyper med relation til STR er derfor oplagt for videre studier.
Kolofon: Denne side er en del af AAU Studenterprojekter — Aalborg Universitets studenterprojektportal. Her kan du finde og downloade offentligt tilgængelige kandidatspecialer og masterprojekter fra hele universitetet fra 2008 og frem. Studenterprojekter fra før 2008 kan findes i trykt form på Aalborg Universitetsbibliotek.
Har du spørgsmål til AAU Studenterprojekter eller Aalborg Universitets forskningsregistrering, formidling og analyse, er du altid velkommen til at kontakte VBN-teamet. Du kan også læse mere i AAU Studenterprojekter FAQ.